Nocna napadowa hemoglobinuria (ang.: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) to choroba rzadka, powstała na skutek nabytej mutacji w genie PIG A na chromosomie X, do której dochodzi w komórce macierzystej hematopoezy, doprowadzając do braku syntezy białek kotwicy glikozylofosfoinozytolowej (GPI).
Brak syntezy GPI przekłada się na brak ekspresji na powierzchni populacji komórek potomnych zmutowanej komórki macierzystej, cząstek istotnych w protekcji wobec aktywności litycznej układu dopełniacza. Końcowym efektem tego zjawiska jest nasilona hemoliza wewnątrznaczyniowa wraz z wtórnymi do niej: niedokrwistością hemolityczną, szeregiem typowych objawów klinicznych pogarszającymi komfort życia, ale przede wszystkim zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych w szczególnych lokalizacjach – takich jak naczynia jamy brzusznej czy naczynia mózgowe. To właśnie wystąpienie powikłań zakrzepowo-zatorowych sprawia, że w porównaniu z populacją ogólną u chorych z PNH, przeżycie jest istotnie gorsze.
Jednak nie tylko hemoliza wewnątrznaczyniowa ma znaczenie u chorych z PNH. Także hemoliza zewnątrznaczyniowa jako ta, której pacjenci, leczeni już inhibitorem C5 dopełniacza w sposób klinicznie jawny, często doświadczają – ma istotne znaczenie, skutkujące utrzymywaniem się niedokrwistości z koniecznością przetoczeń preparatów krwinek czerwonych oraz brakiem satysfakcjonującej poprawy komfortu życia.
Aktualnie w ramach programu lekowego NFZ dla chorych, u których odpowiedź na leczenie I linii inhibitorem dystalnego odcinka układu dopełniacza C5 nie jest optymalna, szczególnie w przypadku utrzymującej się niedokrwistości i zapotrzebowania na przetoczenia preparatów czerwonokrwinkowych, możemy wdrożyć w ramach leczenia II linii, jedyny w chwili obecnej dostępny na rynku inhibitor C3 komplementu – Pegcetacoplan. Jego skuteczność w leczeniu II linii potwierdziły wyniki badania klinicznego III fazy PEGASUS.
W badaniu tym porównano pacjentów leczonych pegcetakoplanem z tymi, u których stosowano ekulizumab. Okazało się, że u chorych leczonych pegcetakoplanem, istotnie częściej dochodziło do wzrostu stężenia hemoglobiny, a dodatkowo u 85% pacjentów udało się uniknąć przetoczenia preparatu krwinek czerwonych w porównaniu z jedynie 15% chorych w grupie ekulizumabu.
Poprawa stężenia hemoglobiny i redukcja zapotrzebowania na transfuzje krwi w populacji pacjentów leczonych pegcetakoplanem w przeciwieństwie do ekulizumabu, wiązała się kontrolą hemolizy zarówno wewnątrz- jak i zewnątrznaczyniowej. Uzyskano nie tylko spadek LDH, ale również redukcję retikulocytozy. Wyniki badania PEGASUS wskazały na bezpieczeństwo leczenia pegcetacoplanem.
W maju bieżącego roku, pegcetakoplan został zarejestrowany w Europie w leczeniu I linii u pacjentów z PNH. Decyzję oparto na opublikowanych wynikach badania klinicznego III fazy PRINCE w populacji chorych nieleczonych dotychczas inhibitorami układu dopełniacza. W badaniu uczestniczyło 53 chorych z randomizacją opartą na liczbie przetoczeń preparatów czerwono krwinkowych – odpowiednio >= 4 i screeningiem.
Ostatecznie w grupie z lekiem znalazło się 35 chorych, a 18 chorych stanowiło grupę kontrolną, gdzie stosowano jedynie leczenie wspomagające – przetoczenia preparatów krwinek czerwonych, sterydy, a także suplementowano żelazo, kwas foliowy czy witaminę B12. Pierwszorzędowym celem badania była ocena skuteczności leczenia pegcetakoplanem w I linii leczenia PNH w porównaniu z grupą kontrolną w oparciu o stabilizację stężenia hemoglobiny z redukcją konieczności przetoczeń oraz z redukcją poziomu LDH w 26-tygodniowej obserwacji. Drugorzędowymi celami badania były redukcja retikulocytozy oraz poprawa jakości życia – w tym też zminimalizowanie poziomu zmęczenia.
Podobnie jak w przypadku badania PEGASUS, wyniki badania PRINCE potwierdziły skuteczność leczenia PNH pegcetakoplanem w postaci dobrej kontroli hemolizy, zarówno wewnątrz- jak i zewnątrznaczyniowej. W grupie leczonych pegcetakoplanem u 85,7% chorych uzyskano stabilizację stężenia hemoglobiny, czego nie udało się uzyskać u żadnego z pacjentów w grupie kontrolnej – ostatecznie różnica wyniosła 73.1% przy 95%CI 57.2-89.0; P9 /L w porównaniu −19.4 × 109 /L, w grupie kontrolnej; P = .0002, a także poprawę komfortu życia w oparciu o kwestionariusz FACIT-Fatigue u 60% pacjentów w grupie badawczej. Wyniki badania potwierdziły również korzystny profil bezpieczeństwa leczenia pegcetakoplanem – w grupie badanej obserwowano jedynie więcej reakcji w miejscu podania leku (30.4%) oraz nadwrażliwości (19.6%), nie zaobserwowano natomiast zwiększenia częstości zakażeń w porównaniu z grupą kontrolną (19.6% vs 27.8%).
W warunkach polskich, w chwili obecnej, rozpoczęcie leczenia PNH od inhibitora C3 nie jest możliwe w ramach obowiązującego programu lekowego, jednak w niedalekiej przyszłości taka opcja terapii prawdopodobnie będzie miała miejsce. Z uwagi na brak badań porównujących wprost skuteczność leczenia inhibitorami C5 i C3 dopełniacza w pierwszej linii leczenia PNH – trudno przewidzieć, jak powinniśmy podejmować decyzje terapeutyczne w tej sytuacji klinicznej – mając dostęp do obu opcji.
Wraz z rozwojem nowych opcji terapii, ale i rosnącym doświadczeniem hematologów zajmujących się leczeniem pacjentów z tą rzadką chorobą, prawdopodobnie sformułowane zostaną wytyczne dotyczące wyboru leczenia także w I linii, nie tylko w przypadku nieoptymalnej odpowiedzi na leczenia PNH z inhibitorami dystalnego etapu kaskady dopełniacza. Niewątpliwie bowiem są pacjenci, u których użycie inhibitora C3 już w leczeniu I linii będzie znacznie bardziej skuteczne. Wczesne wdrożenie inhibicji proksymalnych etapów kaskady dopełniacza, poza blokadą kluczowej dla PNH redukcji hemolizy wewnątrznaczyniowej i jej życiowo istotnych konsekwencji, daje szansę szybkiej poprawy stężenia hemoglobiny, redukuje konieczność przetoczeń preparatów krwinek czerwonych i istotnie poprawia samopoczucie chorych.
Niedawno opublikowano podsumowanie pośredniego porównania, które dokonano w oparciu o wyniki badań klinicznych w leczeniu I linii leczenia PNH: z inhibitorami C5 (ekulizumab vs rawulizumab ALXN1210 – PNH301) oraz z pegcetakoplanem (PRINCE), które wskazuje na przewagę pegcetakoplanu w odniesieniu do większości punktów końcowych w obu badaniach.
Z drugiej strony jednak, leczenie pegcetakoplanem wymaga akceptacji przez chorego sposobu podawania leku, ścisłego związku z ośrodkiem leczącym przynajmniej w pierwszych tygodniach leczenia i nade wszystko edukacji, z uwagi na potencjalnie wyższe, niż w przypadku leczenia inhibitorami C5, ryzyko wystąpienia powikłań infekcyjnych – w tym poza infekcjami o etiologii menigokokowej, także zakażeń patogenami otoczkowymi takimi jak Haemophilus influenzae czy Streptococcus pneumoniae.
Edukacja pacjentów obejmująca zasady rygorystycznego przyjmowania leku jest istotna z uwagi na mechanizmy aktywacji układu dopełniacza i ryzyko wystąpienia masywnej hemolizy w przypadku wstrzymania leczenia. Jednocześnie konieczne jest opracowanie wytycznych leczenia hemolizy z przełamania u chorych leczonych inhibitorami proksymalnego etapu aktywacji dopełniacza, mając na względzie ich bezpieczeństwo.
Źródło: hematoonkologia.pl
